L'analisi dell'azione dell'iperforina (erba di San Giovanni) sul canale TRPC6 porta allo sviluppo di una nuova classe di farmaci antidepressivi

Psichiatria molecolare, volume 27, pagine 5070–5085 (2022)Citare questo articolo

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L'erba di San Giovanni è un'erba usata da tempo nella medicina popolare per il trattamento della depressione lieve. Il suo costituente antidepressivo, l’iperforina, ha proprietà come l’instabilità chimica e l’induzione di interazioni farmacologiche che ne precludono l’uso per farmacoterapie individuali. Qui identifichiamo il potenziale canale canonico 6 del recettore transitorio (TRPC6) come bersaglio farmacologico per controllare il comportamento ansioso e depressivo e come requisito per l'azione antidepressiva dell'iperforina. Dimostriamo che la carenza di TRPC6 nei topi non solo provoca comportamenti ansiosi e depressivi, ma riduce anche l'eccitabilità dei neuroni piramidali CA1 dell'ippocampo e delle cellule granulari del giro dentato. Utilizzando l'elettrofisiologia e la mutagenesi mirata, mostriamo che l'iperforina attiva il canale tramite uno specifico motivo di legame al TRPC6. Abbiamo eseguito un'analisi dell'azione dell'iperforina per sviluppare un nuovo farmaco antidepressivo che utilizza lo stesso meccanismo bersaglio TRPC6 per la sua azione antidepressiva. Abbiamo sintetizzato l'analogo dell'iperforina Hyp13, che mostra un legame simile con TRPC6 e ricapitola gli effetti ansiolitici e antidepressivi dipendenti da TRPC6 nei topi. Hyp13 non attiva il recettore pregnan-X (PXR) e quindi perde il potenziale di indurre interazioni farmacologiche. Ciò potrebbe fornire un nuovo approccio per sviluppare trattamenti migliori per la depressione, poiché la depressione rimane uno dei disturbi mentali più resistenti al trattamento, garantendo lo sviluppo di farmaci efficaci basati su composti presenti in natura.

La depressione è un grave disturbo mentale con una prevalenza una tantum superiore al 10% [1]. Oltre all'umore depresso si verificano sintomi come perdita di interesse, anedonia, ansia, senso di inutilità, perdita di peso, insonnia e deficit di concentrazione [2, 3]. Nella pratica medica quotidiana vengono utilizzati diversi antidepressivi come gli inibitori selettivi della captazione della serotonina (SSRI) o i farmaci triciclici per trattare i pazienti depressi [2]. Tuttavia, i pazienti soffrono di numerosi effetti collaterali di lunga durata e che riducono l’adesione, come aumento di peso o disfunzioni sessuali, oppure mostrano una risposta parziale o mancata agli antidepressivi classici.

I pazienti con depressione da lieve a moderata accolgono con favore gli antidepressivi di origine vegetale come l'erba di San Giovanni a causa dei minori effetti collaterali rispetto agli antidepressivi sintetici comunemente prescritti. L'antidepressivo erboristico erba di San Giovanni è stato utilizzato per secoli per trattare la depressione da lieve a moderata [4,5,6]. L'iperforina, il principale costituente dell'antidepressivo, è un derivato acilato biciclico del floroglucinolo con poche somiglianze strutturali e funzionali con qualsiasi antidepressivo noto utilizzato a scopo terapeutico. Il meccanismo d’azione antidepressivo dell’iperforina è intensamente discusso [7]. Nei sistemi di espressione eterologhi e nelle cellule non neuronali, è stato proposto che l'iperforina agisca come un protonoforo nelle membrane cellulari esterne ed interne, impedendo così l'assorbimento e la conservazione vescicolare di vari neurotrasmettitori comprese le monoamine [8]. Al contrario, abbiamo dimostrato che l’iperforina attiva i canali del canale 6 del recettore potenziale transitorio (TRPC6) e abbiamo ipotizzato che questo effetto sia essenziale per il suo profilo antidepressivo [9, 10]. TRPC6 è un membro della superfamiglia TRP. I canali TRP sono omo e/o eterotetrameri di subunità contenenti sei segmenti transmembrana (S1-S6) e code citoplasmatiche N e C-terminali [11]. S5, S6 e l'anello dei pori di collegamento formano il poro che conduce i cationi. S1–S4 e i terminali N e C citoplasmatici sono importanti per il channel gating e l'interazione con ligandi o proteine ​​[12,13,14,15,16]. La sottofamiglia TRPC umana comprende sette membri, da TRPC1 a TRPC7 [15, 17]. Per diversi canali TRPC incluso TRPC6, sono state recentemente pubblicate strutture crio-EM, ad esempio [18,19,20]. Tuttavia, non sono state risolte regioni altamente flessibili nel terminale C che potrebbero contribuire ai cambiamenti conformazionali durante l'attivazione [19,20,21,22]. È importante sottolineare che l’iperforina attiva solo i canali TRPC6 e non i canali TRPC3 e TRPC7 strettamente correlati [9].